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今日,瑞典卡罗林斯卡医学院的诺贝尔大会宣布,2018年诺贝尔生理学或医学奖联合授予美国安德森癌症中心教授James P. Allison和日本京都大学教授Tasuku Honjo,以表彰他们在免疫疗法的贡献!


 

成就简介 

Allison和Honjo博士的研究工作,展示了如何将不同的抑制免疫系统制动的策略用于治疗癌症。两位获奖者的开创性发现是我们抗击癌症的一个里程碑。

2018年诺贝尔生理学和医学奖得主(来源:Nobel Prize Media)

Allison博士研究了一种已知的蛋白质,可以起到免疫系统的作用。他意识到释放制动器的潜力,从而释放我们的免疫细胞来攻击肿瘤。然后,他将这一概念发展成一种治疗患者的全新方法。

Honjo的研究小组在免疫细胞上发现了一种蛋白质,经过仔细探索其功能,最终发现它也可以作为制动器,但具有不同的作用机制。基于他的发现的疗法被证明在抗击癌症方面非常有效。

免疫疗法“刹车”示意图(来源:Nobel Prize Media/with modification)

获奖者简介

程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell Death protain,PD-1)抑制T细胞的激活,被称为T细胞共抑制受体。其不仅在免疫T细胞表面表达,也在B细胞、巨噬细胞、树突细胞及肿瘤细胞中表达。PD-1的配体PD-L1主要在肿瘤细胞和专职抗原呈递细胞(Antigen-Presenting Cell,APC)中表达,APC主要包括B细胞、巨噬细胞和树突细胞等。

 

正常情况下,免疫系统可以识别肿瘤微环境中的肿瘤细胞,并调动T细胞将其杀死。但肿瘤细胞通过表达PD-L1,结合并激活T细胞上的PD-1,逃脱T细胞的监控,发生免疫逃逸而实现自我保护。因此,重新激活免疫系统,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,发现有效的抗癌途径成为目前研究热点。

 

安德森癌症中心教授James P. Allison博士

 

  • 1948年,出生于美国德克萨斯州爱丽丝城

  • 1973年,在德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位

  • 1974-1977年,加利福尼亚州Scripps研究所担任博士后研究员

  • 1977-1984年,德克萨斯大学系统癌症中心任职

  • 1985-2004年,在加州大学伯克利分校任职

  • 2004-2012年,在纽约斯隆癌症中心任职。

  • 1997-2012年,霍华德休斯医学研究所(HHMI)的研究员

  • 2012年以来,安德森癌症中心的教授,并隶属于帕克癌症免疫疗法研究所

 

京都大学教授Tasuku Honjo博士

 

  • 1942年,出生于日本京都

  • 1966年,获得医学博士

  • 1971-1974年,美国马里兰州卡内基研究所和贝塞斯达国立卫生研究院担任研究员

  • 1975年,在京都大学获得博士学位

  • 1974-1979年,任职于东京大学

  • 1979-1984年,任职于大阪大学

  • 1984-至今,任职于大阪大学,曾于1996-2000和2002-2004京都大学的院长

未来展望

以CTLA-4和PD-1为代表的免疫疗法,在临床上取得了巨大的进展。通常被称为“免疫检查点治疗”的免疫疗法,从根本上改变了某些晚期癌症患者的结果。改善疗法并减少副作用是将来发展方向。

肿瘤免疫疗法示意图(来源:Nobel Prize Media)

 

与其他癌症疗法类似,免疫疗法也可能有可见不良副作用,这可能是严重的甚至危及生命。它们是由导致自身免疫反应的过度活跃的免疫反应引起的,但通常是可控制的。持续不断的研究主要集中在阐明作用机制,旨在改善治疗方法并减少副作用。在两种治疗策略中,针对PD-1的检查点治疗已被证明更有效,并且在几种类型的癌症中观察到阳性结果,包括肺癌,肾癌,淋巴瘤和黑素瘤。新的临床研究表明,正如黑色素瘤患者所证明的那样,针对CTLA-4和PD-1的联合治疗可能更有效。

 

Allison和Honjo鼓励人们努力结合不同的策略来释放免疫系统的制动,以便更有效地消除肿瘤细胞。目前正在对大多数类型的癌症进行大量的检查点治疗试验,并且正在测试新的检查点蛋白质作为靶标。100多年来,科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前,临床开发的进展是适度的。检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法,从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法!

 

 

回顾肿瘤免疫的历程,2014年9月4日首个PD-1抗体药物Keytruda上市,标志着抗癌免疫疗法面世。到目前为止,多种PD-1/PD-L1抗体药物先后上市,适应症覆盖了黑色素瘤、肺癌、头颈部癌、肾细胞癌、泌尿道上皮癌、非霍奇金淋巴瘤等多个病种。

中国首个获批的PD-1抗体药物--Nivolumab单抗注射液也于今年6月正式批准上市,适用于经过标准化疗失败的晚期NSCLC患者。

 

研究现状

免疫领域的数据分析发现,自2000年以来,美国联邦政府投入该领域的总经费约25亿美金,有677个机构,该方向开展了7518个项目。专家约3210人,专家地图分布如下:

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参考资料:

  1. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T.(1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin genesuperfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.

  2. Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996).Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256),1734–1736.

  3. Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C.,Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997).Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapyof prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.

  4. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo,T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of thePD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11,141–151.

  5. Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova,T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C.,Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M.,Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negativeregulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.

  6. Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G.,Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A.,Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P.& Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma andovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.

  7. Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005).PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells byenhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.

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